研究部門紹介

分子病態医科学

教授宮崎 徹
准教授新井 郷子

1. 研究概要
AIMによる“現代的疾患群”の根本的治療に向けて
"疾患" は、もととなる正常な "生理機能" のミラー・イメージである。 したがって、疾患の根本的な発生機序を理解するには、関与する生理現象の分子メカニズムをトータルに知る必要がある。 私達の研究室では、様々な新しい遺伝子の機能解析を、vivo(ノックアウトマウス・トランスジェニックマウスの作製・解析を通じて)、およびvitro(分子・細胞生物学的実験手法による)の両面で行うことを通じ、その機能異常に由来する疾患のメカニズムの解明と新しい疾患 治療法の開発を目指して研究している。現在の中心となる研究テーマは、私たちが発見したAIM (Apoptosis Inhibitor of Macrophage)分子であり、肥満、糖尿病、動脈硬化を含むメタボリックシンド ロームの発症・増悪における重要な役割を明らかにしてきた。AIM創薬によるこれらの疾患の根本的な 治療開発を進めている。またAIMはメタボリックシンドローム以外にも、不妊、自己免疫疾患、がんな ど、特に現代社会で顕在化してきた疾患群の病態形成において、生活習慣の変化と慢性炎症の惹起を 介し、重要な関わりを持つ可能性が高い。したがって、AIMの分子機能や体内動態という視点から、こ うした様々な現代病の発症メカニズムを解明し治療法を創生してゆく。
2. 研究開発の目標
  • アポプトーシス抑制因子AIMの機能制御による、メタボリックシンドロームの新しい予防・治療法の開発を行う。
  • 新しいポリコーム分子MBT-1の機能解析を通じ、血球分化の制御を明らかにし、急性白血病の病態生理のメカニズムの解明と、その新しい治療法の開発を目指す。
  • 新しいアポプトーシス関連分子DEDDの機能解析をもとに、細胞周期およびアポプトーシスによる発癌及び糖尿病の病態制御を分子レベルで解析する。
3. 業績
  1. A-Gonzalez, N. et al. The Nuclear Receptor LXRα controls the functional specialization of splenic macrophages. Nat Immunol. (2013) in press.
  2. Nakashima, K. et al. PAD4 regulates proliferation of hematopoietic multipotent cells by controlling c-Myc expression. Nat. Commun. 4:1836(2013).
  3. Arai, S. et al. Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells. Cell Rep. 3 :1187-1198(2013).
  4. Mori, M. et al. Modification of N-glycosylation modulates the secretion and lipolytic function of Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM). FEBS Lett. 586: 3569-3574 (2012).
  5. Iwamura, Y. et al. Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) diminishes lipid droplet-coating proteins leading to lipolysis in adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 422: 476-481 (2012).
  6. Kurokawa, J. et al. Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) is required for obesity-associated recruitment of inflammatory macrophages into adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108: 12072-12077 (2011).
  7. Mori, M. et al. The death effector domain-containing DEDD is required for uterine decidualization during early pregnancy in mice. J. Clin. Invest. 121: 318-327 (2011).
  8. Kurokawa, J. et al. AIM is endocytosed into adipocytes and decreases lipid droplets via inhibition of fatty acid synthase activity. Cell Metab. 11: 479-492 (2010).
  9. Kurabe, N. et al. The Death Effector Domain-containing DEDD forms a complex with Akt and Hsp90, and supports their stability. Biochem. Biophys. Res. Commun. 391: 1708-1713 (2010).
  10. 10.Kurabe, N. et al. The death effector domain-containing DEDD supports S6K1 activity via preventing Cdk1-dependent inhibitory phosphorylation. J. Biol. Chem. 284: 5050-5055 (2009).