分子病態医科学

分子病態医科学

教授

宮崎 徹

准教授

新井 郷子

助教

前原 奈都美

特任助教

谷口 香織

1. 研究概要

AIMによって今まで治せなかった病気を治す

現代医学の最大のミッションの一つは、①確実な治療法がなく、②今後患者数が増大し、③医療財政を著しく圧迫するような疾患群に対する予防・治療法の開発であることは間違いない。例えば慢性腎臓病・腎不全や認知症、様々な神経変性疾患はその代表的な対象疾患である。これらの疾患群は、外来性の病原体によって起こるのではなく、死細胞やDAMPsと呼ばれる炎症性タンパク質、あるいは変性したタンパク質など、私たちの体自体から生まれる様々なゴミ(私たちはこれらをセルフ・パソジェンと呼んでいる)がうまく取り除かれずに蓄積することにより、慢性炎症を惹起し組織障害が進行するという共通のプロセスを取る。私たちは、血液中に存在するAIMタンパク質が、こうした体から派生するゴミの速やかな除去を促し組織の修復を誘導することにより、これらの疾患の増悪を抑制し生体の恒常性を維持していることを見出した。現在、AMEDのLEAPプロジェクトとして、様々な疾患の治癒過程におけるAIMの作用メカニズムを解明する基礎研究を疾患モデルマウスを用いて進めるとともに、ヒトの検体を用いた臨床研究、そしてAIMの創薬化を進めている。AIMよって、今まで治せなかった疾患をひとつでも多く治し、多くの患者と医療行政に貢献するということが私たちの最大の目標である。

2. 研究開発の目標

上記のように、私たちの研究開発目標の柱は、①セルフ・パソジェンの除去という観点から新しい疾患治癒の概念を確立すること、②AIMを用いて、様々な難治性疾患の新規治療法を開発すること、の2つである。

3. 業績

(AIMに関する主なもの)

  1. Takahata, A., Arai, S., Hiramoto, E., Kitada, K., Makita, Y., Suzuki, H., Nakata, J., Araki, K., Miyazaki, T. & Suzuki, Y. Crucial role of AIM/CD5L in the development of glomerular inflammation in IgA nephropathy. Am. Soc. Nephrol. 31: 2013-2024 (2020).
  2. Hiramoto, E., Tsutsumi, A., Suzuki, R., Matsuoka, S., Arai, S., Kikkawa, M. & Miyazaki, T. The IgM pentamer is an asymmetric pentagon with an open groove that binds the AIM protein. Science Adv. 4: eaau1199 (2018).
  3. Koyama, N., Yamazaki, T., Kanetsuki, Y., Hirota, J., Asai, T., Mitsumoto, Y., Mizuno, M., Shima, T., Kanbara, Y., Arai, S., Miyazaki, T. & Okanoue, T. Activation of apoptosis inhibitor of macrophage is a sensitive diagnostic marker for NASH-associated hepatocellular carcinoma. Gastroenterol. 53: 770-779 (2018).
  4. Tomita, T., Arai, S., Kitada, K., Mizuno, M., Suzuki, Y., Sakata, F., Nakano, D., Hiramoto, E., Takei, Y., Maruyama, S., Nishiyama, A., Matsuo, S., Miyazaki, T. & Ito, Y. Apoptosis inhibitor of macrophage ameliorates fungus-induced peritoneal injury model in mice. Rep. 25: 6450 (2017).
  5. Kimura,, Suzuki, M., Konno, S., Shindou, H., Shimizu, T., Nagase, T., Miyazaki, T. & Nishimura, M. Orchestrating Role of Apoptosis Inhibitor of Macrophage in the Resolution of Acute Lung Injury. J. Immunol. 199: 3870-3882 (2017).
  6. Arai, S., Kitada, K., Yamazaki, T., Takai, R., Zhang, X., Tsugawa, Y., Sugisawa, R., Matsumoto, A., Mori, M., Yoshihara, Y., Doi, K., Maehara, N., Kusunoki, S., Takahata, A., Noiri, E., Suzuki, Y., Yahagi, N., Nishiyama, A., Gunaratnam, L., Takano, T. & Miyazaki, T. AIM/CD5L enhances intraluminal debris clearance and ameliorates acute kidney injury. Med. 22: 183-193, (2016).
  7. Wang, C., Yosef, N., Gaublomme, J., Wu, C., Lee, Y., Clish, C., Kaminski, J., Xiao, S., Meyer Zu Horste, G., Pawlak, M., Kishi, Y., Karwacz, K., Zhu, C., Ordovas, M., Madi, A., Wortman, I., Miyazaki, T., Sobel, R.A., Park, H., Regev, A. & Kuchroo, V.K. CD5L/AIM, a regulator of intracellular lipid metabolism, restrains pathogenicity of Th17 cells. Cell. 163: 1413-1427 (2015).
  8. Maehara, N., Arai, S., Mori, M., Iwamura, Y., Kurokawa, J., Kai, T., Kusunoki, S., Taniguchi, K., Ikeda, K., Ohara, O., Yamamura, K. & Miyazaki, T. Circulating AIM prevents hepatocellular carcinoma through complement activation. Cell Rep. 9: 61-74 (2014).
  9. Hamada, M., Nakamura, M., Thi Nhu Tran, M., Moriguchi, T, Hong, C., Ohsumi, T., Tra Thi Huong Dinh, Kusakabe, M., Hattori, M., Katsumata, T., Arai, S., Nakashima, K., Kudo, K., Kuroda, E., Wu, C.H., Kao, P.H., Sakai, M., Shimano, H., Miyazaki, T., Tontonoz, P. & Takahashi, S. MafB promotes atherosclerosis by inhibiting foam cell apoptosis. Commun. 5: 3147 (2014).
  10. Arai, S., Maehara, N., Iwamura, , Honda, S-I., Morita, K., Nakashima, K., Kurokawa, J., Mori, M., Motoi, Y., Miyake, K., Yamamura, K-I., Ohara, O., Shibuya, A., Wakeland, E. K., Li, Q. Z. & Miyazaki, T. Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain IgM immune complex on follicular dendritic cells. Cell Rep. 3: 1187-1198 (2013).
  11. Nakashima, K., Arai, S., Suzuki, A., Nariai, Y., Urano, T., Nakayama, M., Ohara, O., Yamamura, K-I., Yamamoto, K. & Miyazaki, T. PADI4 regulates proliferation of hematopoietic stem/multipotent cells via controlling c-Myc expression. Commun. 4: 1836 (2013).
  12. Gonzalez, N., Guillén, J. A., Gallardo, G., Diaz, M., de la Rosa, J. V., Casanova-Acebes, M., Hong, C., Lopez, F., Andujar, M., Lara, P. C., Arai, S., Miyazaki, T., Li, S., Tontonoz, P., Hidalgo, A. & Castrillo, A. The Nuclear Receptor LXRα controls the functional specialization of splenic macrophages. Immunol. 14: 831-839 (2013).
  13. Kurokawa, J., Nagano, H, Ohara, O., Kubota, N., Kadowaki, T., Arai, S., & Miyazaki, T. AIM is required for obesity-associated recruitment of inflammatory macrophages into adipose tissue. Natl. Acad. Sci. USA. 108: 12072-12077 (2011).
  14. Kurokawa, J., Arai, S., Nakashima, K., Nishijima, A., Miyake, K., Ose, R., Mori, M., Kubota, N., Kadowaki, T., Oike, Y., Koga, H., Febbraio, M., Iwanaga, T. & Miyazaki, T. AIM is endocytosed into adipocytes and decreases lipid droplets via inhibition of fatty acid synthase activity. Cell Metab. 11: 479-492 (2010).
  15. Arai, S., Shelton, J.M., Chen, M., Bradley, M.N., Castrillo, A, Bookout, A.L., Mak, P.A., Edwards. P.A., Mangelsdorf, D.J., Tontonoz, P. & Miyazaki, T. A role of the apoptosis inhibitory factor AIM/Spalpha/Api6 in atherosclerosis development. Cell Metab. 1: 201-213 (2005).
  16. Miyazaki, T., Hirokami, Y., Matsuhashi, N., Takatsuka, H. & Naito, M. Increased susceptibility of thymocytes to apoptosis in mice lacking AIM, a novel murine macrophage-derived soluble factor belonging to the scavenger receptor cysteine-rich domain superfamily. J. Exp. Med. 189:413-422 (1999).

研究室サイトはこちら