健康環境医工学

健康環境医工学

教授

村上　誠

准教授

大迫　誠一郎

講師

武富　芳隆*
(*細胞情報学教室所属)

助教

佐藤　弘泰

1.研究概要

生命応答における脂質の機能を追う

脂質はタンパク質や糖と並ぶ三大栄養素のひとつであり、最大のエネルギー源であるとともに、細胞膜の主要構成成分でもあり、また情報伝達物質としても働く。脂質は水に難溶で分解変性しやすく、直接ゲノムにコードされていないため、ゲノムやタンパク質の研究と比べて地味な研究対象と思われがちだが、だからこそ脂質は未知の魅力を秘めた研究対象といえる。最新の脂質メタボローム研究（網羅的解析）により、私達の体の中には非常に多くの機能不明の脂質分子が存在することがわかってきた。また、脂質の代謝や情報受容に関わる分子の遺伝子改変マウスの解析を通じて、脂質がいつ、どこで、どのように作用するのか、組織固有の生命応答に如何に重要であるかが次第に明らかとなってきた。脂質が関わる疾患は、肥満や動脈硬化などの代謝疾患に限らず、免疫疾患、皮膚疾患、不妊症、癌など多岐に渡る。生命科学の一大カテゴリーとして、脂質生物学は今後も大いに発展が見込まれる研究領域である。既存の概念にとらわれない新しい学術的概念の創成につながることに脂質研究の最大の魅力がある。本部門では、脂質代謝酵素群の包括的な遺伝子改変マウスの解析を通じて、健康と疾患における脂質の新機能を解明することで、Quality of Life (QOL) のためのQuality of Lipids (QOL) の研究を推進することを目標とする。

環境因子・化学物質によるエピジェネティックな変化の分子機構を探る

DOHaD（胎児期病態発症起源説）は近年学術的概念が一般化した研究対象で、環境化学物質曝露はDOHaD研究において重要な原因因子とみなされている。これまでに、環境中からの非意図的曝露が避けられないダイオキシンやビスフェノールAを妊娠期のマウスに投与し、生まれてきた仔にどのような悪影響が残るのか研究してきた。他の環境因子・化学物質でも、生態影響・健康影響の実際の被害が生じる前に問題物質の洗い出しを行い、さらに動物実験から病態発生の分子機構を明らかにする必要性が世界的に論じられている。エピジェネティクスや幹細胞（ES/iPS細胞）を用いた試験系はそのようなニーズ応える標的・ツールであり、これらを用いて研究を展開している。

2.研究開発の目標

  • リン脂質分解酵素（ホスホリパーゼ）ファミリーを中心に、脂質の代謝や情報伝達に関わる酵素・受容体分子群の遺伝子改変マウスの解析を包括的に推進することで、生命応答における各分子の役割ならびに疾患との関わりを解明する。
  • 脂質メタボローム（リピドミクス）解析を展開し、疾患と関連する新たなバイオマーカー脂質を探索同定する。
  • 上記解析を通じて、各種疾患に固有の脂質代謝マップを創成し、新規創薬に向けての理論基盤を構築する。
  • 化学物質曝露によるロバストなエピゲノム変化やその経世代影響の分子機構を解明する（エピジェネティクス毒性学）。
  • 高感度・低コストなゲノムワイドメチル化解析法（MSD-AFLP法）の開発と応用（特に臨床サンプルへの応用）を試みる。

3.業績

村上チーム

  1. Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J,Murakami M, Sugimoto Y.Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. Cell Rep. 33, 108265, 2020.
  2. Watanabe K, Taketomi Y, Miki Y, Kugiyama K, Murakami M. Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection. J. Biol. Chem. 295, 10092-10111, 2020. [Editors’ Picks]
  3. Sato H, Taketomi Y, Miki Y, Murase R, Yamamoto K, Murakami M. Secreted phospholipase PLA2G2D contributes to metabolic health by mobilizing omega-3 polyunsaturated fatty acids in white adipose tissue. Cell Rep. 31, 107579, 2020.
  4. Murakami M, Sato H, Taketomi Y. Updating phospholipase A2 biology. Biomolecules. 10, E1457, 2020 (review)
  5. Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T,Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N. Parkinson’s disease-assocaitaed iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and a-synuclein stability through membrane remodeling. Natl. Acad. Sci. U S A. 116, 20689-20699, 2019.
  6. Murakami M. Novel functions of phospholipase A2s: Overview. Biochim. Biophys. Acta 1864, 763-765, 2019 (review)
  7. Shimanaka Y, Kono N, Taketomi Y, Arita M, Okayama Y, Tanaka Y, Nishito Y, Mochizuki T, Kusuhara H, Adibekian A, Cravatt BF, Murakami M, Arai H. ω3 fatty acid epoxides are autocrine mediators that control the magnitude of IgE-mediated mast cell activation. Nat. Med. 23, 1287-1297, 2017
  8. Murase R, Taketomi Y, Miki Y, Nishito Y, Saito M, Fukami K, Yamamoto K, Murakami M. Group III phospholipase A2 promotes colitis and colorectal cancer. Sci. Rep. 7, 12261, 2017.
  9. Irie A, Yamamoto K, Miki Y, Murakami M. Phosphatidylethanolamine dynamics are required for osteoclast fusion. Sci Rep. 7, 46715, 2017
  10. Hirabayashi T, Anjo T, Kaneko A, Senoo Y, Shibata A, Takama H, Yokoyama K, Nishito Y, Ono T, Taya C, Muramatsu K, Fukami K, Muñoz-Garcia A, Brash AR, Ikeda K, Arita M, Akiyama A, Murakami M. PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis. Nat. Commun. 8, 14609, 2017.
  11. Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, H., Nishito, Y., Gelb, M.H., Taketomi, Y., Murakami, M. Expression and function of group IIE phospholipase A2 in mouse skin. J. Biol. Chem. 291, 15602-15613, 2016.
  12. Miki Y, Kidoguchi Y, Sato M, Taketomi Y, Taya C, Muramatsu K, Gelb MH, Yamamoto K, Murakami M. Dual roles of group IID phospholipase A2 in inflammation and cancer. J Biol Chem. 291, 15588-15601, 2016.
  13. Murakami M, Yamamoto K, Miki Y, Murase R, Sato H, Taketomi Y. The roles of the secreted phospholipase A2 (sPLA2) gene family in immunology. Adv. Immunol. 132, 91-134, 2016 (review)
  14. Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M. Group X secreted phospholipase A2 releases ω-3 polyunsaturated fatty acids, suppresses colitis and promotes sperm fertility. J. Biol. Chem. 291, 6895-6911, 2016
  15. Yamamoto K, Miki Y, Sato M, Taketomi Y, Nishito Y, Taya C, Muramatsu K, Ikeda K, Nakanishi H, Taguchi R, Kambe N, Kabashima K, Lambeau G, Gelb MH, Murakami M. The role of group IIF secreted phospholipase A2 in epidermal homeostasis and hyperplasia. J. Exp. Med. 212, 1901-1919, 2015
  16. Vijay R, Gelb MH, Miki Y, Yamamoto K, Murakami M, Perlman S. Critical role for secreted phospholipase A2 group IID in age-related susceptibility to infection with the severe acute respiratory syndrome coronavirus. J. Exp. Med. 212,1851-1868, 2015
  17. Sato H, Taketomi Y, Ushida A, Isogai Y, Kojima T, Hirabayashi T, Miki Y, Yamamoto K, Nishito Y, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Ida S, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H, Miyata K, Oike Y, Gelb MH, Murakami M. The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. Cell Metab. 20, 119-132, 2014
  18. Taketomi Y, Ueno N, Kojima T, Sato H, Murase R, Yamamoto K, Tanaka S, Sakanaka M, Nakamura M, Nishito Y, Kawana M, Kambe N, Ikeda K, Taguchi R, Nakamizo S, Kabashima K, Gelb MH, Arita M, Yokomizo T, Nakamura M, Watanabe K, Hirai H, Nakamura M, Okayama Y, Ra C, Aritake K, Urade Y, Morimoto K, Sugimoto Y, Shimizu T, Narumiya S, Hara S, Murakami M. Mast cell maturation is driven via a group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. Nat. Immunol. 14, 554-563, 2013
  19. Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M. Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving anti-inflammatory lipid mediators. J. Exp. Med. 210, 1217-1234, 2013
  20. Sato H, Isogai Y, Masuda S, Taketomi Y, Miki Y, Kamei D, Hara S, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Ikeda K, Taguchi R, Ishimoto Y, Suzuki N, Yokota Y, Hanasaki K, Suzuki-Yamamoto T, Yamamoto K, Murakami M. Physiological roles of group X secreted phospholipase A2 in reproduction, gastrointestinal phospholipid digestion, and neuronal function. J. Biol. Chem. 286, 11616-11631, 2011
  21. Sato H, Taketomi T, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S, Hosono T, Arata S, Ishikawa Y, Ishii T, Kobayashi T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Kudo I, Murakami M. Group III secreted phospholipase A2 regulates epididymal sperm maturation and fertility in mice. J. Clin. Invest. 120, 1400-1414, 2011

大迫チーム

  1. Aiba T, Saito T, Hayashi A, Sato S, Yunokawa H, Fukami M, Hayashi Y, Mizuno K, Sato Y, Kojima Y, Ohsako S. Exploring disease-specific methylated CpGs in human male genital abnormalities by using MSD-AFLP. J Reprod 65, 491-497, 2019
  2. Sarma SN, Nagano R, Ohsako S. Tyroxine hydroxylase-positive neuronal cell population is increased by temporal dioxin exposure at early stage of differentiation from human embryonic stem cells. Int J Mol Sci 20, E2687, 2019
  3. Aiba T, Saito T, Hayashi A, Sato S, Yunokawa H, Maruyama R, Fujibuchi W, Ohsako S. Does the prenatal bisphenol A exposure alter DNA methylation levels in the mouse hippocampus?: Analysis using a high-sensitivity methylome technique. Genes Environ 40, 12, 2018
  4. Kurita H, Aiba T, Saito T, Ohsako S. Detection of dioxin-induced demethylation of mouse Cyp1a1 gene promoter by a new labeling method for short DNA fragments possessing 5′-methylcytosine at the end. Genes Environ 40, 1, 2018
  5. Ohsako S, Aiba T, Miyado M, Fukami M, Ogata T, Hayashi Y, Mizuno K, Kojima Y. Expression of xenobiotic biomarkers CYP1-Family in preputial tissue of patients with hypospadias and phimosis and its association with DNA methylation level of SRD5A2 minimal promoter. Arch Environ Contam Toxicol 74, 240-247, 2018
  6. Aiba T, Saito T, Hayashi A, Sato S, Yunokawa H, Maruyama T, Fujibuchi W, Kurita H, Tohyama C, Ohsako S. Methylated site display (MSD)-AFLP, a sensitive and affordable method for analysis of CpG methylation profiles. BMC Mol Biol 18, 7, 2017
  7. Amenya HZ, Tohyama C, Ohsako S. Dioxin induces Ahr-dependent robust DNA demethylation of the Cyp1a1 promoter via Tdg in the mouse liver. Sci Rep 6, 34989, 2016
  8. Ohsako S. Perinatal exposure to environmental chemicals induces epigenomic changes in offspring. Genes Environ 33, 43-49, 2011 (review)
  9. Ohsako S, Fukuzawa N, Ishimura R, Kawakami T, Wu Q, Nagano R, Zaha H, Sone H, Yonemoto J, Tohyama C. Comparative contribution of the aryl hydrocarbon receptor gene to perinatal stage development and dioxin-induced toxicity between the urogenital complex and testis in the mouse. Biol Reprod 82, 636-643, 2010
  10. Wu Q, Suzuki JS, Zaha H, Lin TM, Peterson RE, Tohyama C, Ohsako S. Differences in gene expression and benzo[a]pyrene-induced DNA adduct formation in the liver of three strains of female mice with identical AhRb2 genotype treated with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and/or benzo[a]pyrene. J Appl Toxicol 28, 724-733, 2008
  11. Sakata Y, Yoshioka W, Tohyama C, Ohsako S. Internal genomic sequence of human CYP1A1 gene is involved in superinduction of dioxin-induced CYP1A1 transcription by cycloheximide. Biochem Biophys Res Comm 355, 687-692, 2007
  12. Ohsako S, Tohyama C. Comparison of study controls. Environ Health Perspect 113: A582; author reply, 2005
  13. Ohsako S, Kubota K, Kurosawa S, Takeda K, Wu Q, Ishimura R, Tohyama C. Alterations of gene expression in adult male rat testis and pituitary shortly after subacute administration of the antiandrogen flutamide. J Reprod Dev 49, 275-290, 2003
  14. Sakaue M, Ohsako S, Ishimura R, Kurosawa S, Kurohmaru M, Hayashi Y, Aoki Y, Yonemoto J, Tohyama C. Bisphenol-A affects spermatogenesis in the mature rat even at a low dose. J Occupational Health 43, 185-190, 2001
  15. Ohsako S, Miyabara Y, Nishimura N, Kurosawa S, Sakaue M, Ishimura R, Sato M, Aoki Y, Sone H, Tohyama C, and Yonemoto J. Maternal exposure to a low dose of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) suppressed the development of reproductive organs of male rats: dose-dependent increase of mRNA levels of 5α-reductase type 2 in contrast to decrease of androgen receptor in the pubertal ventral prostate. Toxicol Sci 60, 132-143, 2001

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